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“歐盟藥用輔料風險評估指南”全文解讀

2016-04-05 | 來源:國際藥物制劑網    人看過
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     今年3月22 日,對歐洲制藥行業來說是一個具有里程碑意義的日子。歐盟于 2015 年 3 月 21日正式在 2015 C 95 02 公報中發布了《關于對人用藥品中輔料通過正式風險評估確定符合恰當良好生產規范的指南》(以下簡稱《指南》),明確要求人用藥品的上市許可人(MAH)通過風險評估,以確定制劑中所有輔料實施恰當的生產質量管理規范(GMP),并規定了 1 年的實施過渡期。
        今年3月22 日,對歐洲制藥行業來說是一個具有里程碑意義的日子。歐盟于 2015 年 3 月 21日正式在 2015/C 95/02 公報中發布了《關于對人用藥品中輔料通過正式風險評估確定符合恰當良好生產規范的指南》(以下簡稱《指南》),明確要求人用藥品的上市許可人(MAH)通過風險評估,以確定制劑中所有輔料實施恰當的生產質量管理規范(GMP),并規定了 1 年的實施過渡期。
       《指南》從今年 3 月 22 日開始正式生效,這對那些尚未開始此項工作的歐洲藥品上市許可人來說,將有可能會收到 GMP 審計官簽發的缺陷信。    
       《指南》分為序言和正文兩部分,在200多字的序言中非常精煉地闡述了風險評估和實施恰當 GMP 之間的關系,明確要求了藥品上市許可人這一主體需承擔的責任,具體來說就是要把《指南》中的相關要求落實到具體的藥品質量管理體系中。
        《指南》的正文分為四個章節。第一章主要明確了《指南》適用的范圍,其重要意義在于把輔料與原料藥、包裝材料在分類上予以明確分開,糾正了以往在質量管理和法規監管方面傾向于將輔料和原料藥等同的不科學做法。第二章是“基于輔料類型和用途決定恰當的 GMP”。該章節作為《指南》的核心部分,不僅要求上市許可人采用科學的風險評估工具,如危害分析和關鍵控制點體系(HACCP),而且詳細列舉了需要評估的可能造成輔料質量、安全性和功能性的風險因素,評估范圍涵蓋了從生產源頭到制劑應用的所有環節。這些需要考慮的因素包括:傳染性海綿狀腦病(TSE),受病毒污染的可能性,受微生物、內毒素和熱源污染的可能性;任何來源于生產原材料、農藥,來自生產過程的殘留溶劑和催化劑或由非專用設備的生產過程帶來的雜質;環境的控制、儲存和運輸條件包括冷鏈運輸;供應鏈復雜性的考慮;輔料的穩定性;包裝完整性的證據。此外,對上市許可人來說,評估風險還需考慮輔料應用的功能性,以及對藥品關鍵質量指標的潛在影響,其中包括藥品的劑型和服用要求,輔料在配方中的功能和使用比例,已知輔料可能的質量缺陷和被低成本替換的風險,輔料的每天攝取限量和輔料的成分組成,以及任何給患者安全帶來風險的可能性。所有以上評估工作都必須文件化,并成為藥品質量管理文件系統的組成部分。該章節還明確要求藥用輔料的GMP必須包含的16個基本部分,其中包括有效運行的制藥型質量管理系統,足夠的有資質的合格工作人員,明確的人員工作職責和培訓計劃,良好的場地和設備維護,完整的質量和生產運作文件系統,對所有物料的狀態標識和追溯系統,對原料和服務提供商的選擇認可程序,產品的質量控制系統和獨立于生產部門的產品放行負責人制度,產品記錄的留存時間,外包服務必須簽署正式合同,有效運行投訴處理和產品召回程序,變更系統,體系自檢程序和環境控制與存儲條件等。
       第三章和第四章與以上兩個章節環環相扣,共同構成了藥用輔料風險管理的系統流程。第三章為“確定輔料的風險”。該章節重點要求輔料生產者需要根據確定的GMP 要求結合自身情況進行差距分析,并對所識別的差距進行文件化。輔料生產者通過依據包含有風險評估要求的標準(如國際藥用輔料聯盟制定的 EXCi PACT GMP 標準)而獲得第三方認證或者持有 GMP 證書,從而滿足上市許可人的評估要求。上市許可人應該建立一系列風險控制策略,對可接受的風險必須有配套控制措施,確保對輔料風險的有效管控。第四章為“確認實施恰當 GMP”。該章節主要強調的是對風險的動態管理,可謂《指南》的點睛之筆。通過差距分析,對風險進行識別、歸類和標識,這些只是風險評估過程的第一步,即評估已知風險;但只有后續通過實施降低風險行動,并定期根據科學和知識的發展進行回顧,才構成有效風險管理的全流程,即控制未知風險,動態化風險管理是實現藥品質量持續提升的關鍵。
       《指南》的頒布和實施是歐盟加強藥品質量風險監管和保障藥品安全的具體行動,對全球制藥行業具有重要的示范和指導意義。《指南》為藥用輔料的生產者和使用者如何理解和實施“恰當的”GMP 給出了具體答案,并將這個在歐盟指令2011/62/EU的46(f)條款中較籠統的表述轉化成了可實施的質量體系,具有較強的可操作性。藥品上市許可人作為責任主體,在保證輔料的生產、滿足 GMP 要求的基礎上,還需緊密結合輔料在藥品中的應用,考慮增加相對應的降低質量風險的管理措施,所有這些內容為定義“恰當的”GMP 提供了堅實的科學基礎。

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